WORKSHOP

IL CANCRO DELLO STOMACO

 LINFOMA GASTRICO: CLASSIFICAZIONE E PROGNOSI 

Università degli Studi  PALERMO
AOUP   U.O. Chirurgia dell'Apparato Digerente
Unità Funzionale di Endoscopia Digestiva.

Antonino Gucciardi, Dirigente Medico I Livello

Messina
15 giugno 2001

SLIDES

Il linfoma gastrico appartiene alla grande categoria dei Linfomi non Hodgkin a localizzazione extranodale primitiva.

   I dati epidemiologici di prevalenza - 1-7% delle neoplasie gastriche maligne – e di incidenza – 0.21-0.70/100.000 per anno – indicano un significativo trend al rialzo cui si assiste da almeno due decadi, pur considerando le complesse problematiche biologiche, classificative e diagnostiche che, unite alla relativa rarità  di questa patologia, specie negli anni passati, hanno sensibilmente interferito con una corretta valutazione dell’effettivo “dimensionamento” del problema, “percepito” forse in precedenza in misura sicuramente riduttiva rispetto alla realtà. Non è tuttavia ancora evidente se questo incremento sia in effetti reale o invece rappresenti il risultato di migliorate capacità diagnostiche e/o di più efficienti metodiche classificative e di registrazione epidemiologica.

   Il concetto di tessuto MALT (Mucosa Associated Linfoid Tissue), messo a punto principalmente da Isaacson  nel corso dell’ultimo decennio, ha permesso una organica comprensione biologico-clinica del linfoma gastrico in particolare e, più in generale, di tutti i  c.d. Linfomi - MALT.   

    L’acronimo MALT, infatti, definisce una componente linfoide osservata in vari organi che non si identificano coi siti periferici del sistema linfoide e che, oltre ad essere del tipo c.d. “nativo” (tessuto linfoide strutturalmente presente ab origine), può risultare invece del tipo c.d. “acquisito” (tessuto linfoide  che si “sviluppa” secondariamente a stimoli antigenici infettivi od autoimmuni cronici in strutture che ab origine siano sprovviste di tessuto linfatico “istituzionale”), assumendo prevalentemente una configurazione anatomo-funzionale che ricorda l’organizzazione delle placche di Peyer, ma che comprende, per definizione, anche la lamina propria, i linfociti intraepiteliali ed i linfonodi mesenterici, costituendo così un vero e proprio "sistema immunitario delle mucose" che, diversamente dai linfonodi periferici, più che "processare" antigeni ivi pervenuti dai linfatici afferenti, si "misura" invece con antigeni pervenuti nelle mucose direttamente dall' ambiente esterno.

   Oltre alla contestuale stimolazione antigenica i fenomeni autoimmunitari sembrano giocare sempre e comunque un ruolo determinante nell’acquisizione  del MALT, anche se questo si accumula primariamente in seguito a stimoli antigenici a partenza dall’epitelio stesso o da antigeni che ivi provengono per via trans-epiteliale.

   All’interno quindi del MALT, nel contesto di prolungate proliferazioni linfatiche reattive, un singolo clone patologico può alla fine prendere il sopravvento e sostituire in modo progressivo e sempre più invasivo la popolazione linfoide normale.

   Paradossalmente, i Linfomi MALT insorgono con maggior frequenza come sovrapposizione ad un "disordine" preesistente, in mucose dove strutture linfatiche non fanno abitualmente parte della architettura anatomica originaria: lo stomaco è proprio l'organo dove questa tipologia di lesione maligna linfoide occorre con la maggior frenquenza e la spiegazione di quanto sopra, in termini epidemiologici, biologici, molecolari e clinici, può essere posta in relazione alla grande diffusione dell'infezione gastrica da parte dell' Helicobacter pylori, con la conseguente gastrite cronica che tale evento determina e sostiene (anche attraverso fenomeni di autoimmunità): sarebbe, insomma, l'Helicobacter pylori a fornire il "drive antigenico" allo sviluppo della neoplasia. 

   I Linfomi-MALT sono in passato stati interpretati come forme di Linfoma  centrocitico follicolare, ma vengono in atto considerati come una forma separata a sé stante, originatesi dalla c.d. zona-marginale e definiti, pertanto, “Marginal zone B Linfoma of MALT Type”.

   Questi tumori, almeno inizialmente, risultano istologicamente costituiti da piccole cellule clavate (o cellule c.d. "centrocitico-simili"). Tale proliferazione colonizza i centri follicolari germinativi nell'ambito del MALT, con una successiva tendenza ad invadere e distruggere l'epitelio ghiandolare, determinando le c.d. lesioni "linfoepiteliali".

   Questi Linfomi, con atteggiamento clinico-biologico per così dire "indolente", con tendenza a rimanere localizzati nella sede di origine e per questo definiti "low-grade" (a basso grado), sono, almeno fin qui, costituiti dalle suddette "piccole cellule centrocito-simili", che quindi assomigliano assai da vicino alla loro "controparte normale", rappresentata nelle normali strutture follicolari linfatiche dalle "cellule B della zona marginale".

Per tale motivo, appunto, sia nella REAL (Revised European American Classification of Lymphoid neoplasms) che nell' ultima WHO (World Healt Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid tissues), tale entità anatomo-clinica viene oramai stabilmente definita come "Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT-type".

   I Linfomi primitivi gastrici ad alto grado ("high-grade"), nella quasi totalità appartenenti anch'essi al fenotipo B, sono invece caratterizzati da una presentazione clinico-patologica sicuramente "aggressiva", mentre la loro struttura cito-istologica è praticamente indistinguibile dai linfomi B ad alto grado che insorgono nei siti nodali. Si tratta infatti di Linfomi a grandi cellule B (blasti), che possono essere monomorfe, ma con possibili variazioni citometriche e nucleari tali da determinare un aspetto pleiomorfo, mentre d'altro canto non si riscontrano le c.d. lesioni linfoepiteliali, tipiche dei Linfomi low-grade.

   Tuttavia, alcuni problemi diagnostici possono insorgere di fronte alla presenza di un certo numero di "blasti" anche in un Linfoma MALT low-grade, un reperto che potrebbe anche indirizzare verso l'interpretazione biologica di una "trasformazione" in alto-grado a partenza da un Linfoma a basso-grado, per progressione. In effetti, la REAL include solo i Linfomi MALT Low-grade nella categoria degli "Extranodali della Zona B marginale", mentre gli High-grade, con o senza una componente "Low", sono ancora inclusi nel gruppo dei "Diffuse Large Cel Lymphoma" (DLCL), con distinte e assai più "aggressive" caratteristiche istologiche e cliniche.

   Se un Linfoma High-grade gastrico sia sempre una evoluzione successiva e più grave di un precedente Low-grade,  è, ancor oggi, una questione aperta e non univocamente risolta: una piccola componente "Low" può essere presente in una significativa porzione di "High", mentre di converso, foci di "High"(blasti-grandi cellule) possono ritrovarsi nei Linfomi low-grade.

   A parte queste evidenze, che possono realizzarsi con penetranze istologiche variabili e pertanto non quantificabili in assoluto nel porre diagnosi differenziali tra una forma e l'altra (specie in presenza di materiale quantitativamente limitato à biopsie!), sembrerebbero esistere evidenze per cui un Linfoma High-grade gastrico potrebbe insorgere "de novo" (specie nei Soggetti di età inferiore ai 50 aa) e non esser necessariamente preceduto dalla presenza di MALT (che in effetti non risulta essere presente nella totalità dei casi di "High grade",  ponendo così in discussione la possibile non assoluta correlazione tra il Linfoma gastrico High-grade ed il  MALT, potendone ovviamente esistere anche uno "non-MALT"!).

   Né, per di più, esistono dati certi sulla prevalenza e l'intervallo di tempo (molti reputano sia necessaria almeno una decade) affinchè, a partenza da un "Low-grade", si realizzi la  possibile e teorizzata trasformazione in "High-grade": Isaacson e Chan hanno proposto che la presenza di clusters compatti e confluenti o lamine di blasti-grandi cellule possano costituire l'epifenomeno istologico della formazione di nuovi cloni cellulari e possano così essere usati come criterio diagnostico dell'avvenuta trasformazione in High-grade.

   Più recentemente, De Jong  e Coll. hanno proposto una differenziazione in quattro sottogruppi, che possono ovviamente assumere rilevanza ai fini prognostici:

a)     MALT-Linfoma Low-grade puro , in cui eventuali clusters di blasti siano rappresentati da meno di 5 cellule e non vi sia evidenza di componente blastica diffusa;

b)     MALT-Linfoma Low-grade con componente High-grade, in cui si evidenziano clusters di blasti costituiti da un numero di cellule compreso tra 5 e 20 (occasionalmente un singolo cluster largo)  e la componente blastica diffusa rimanga al di sotto del 10% del totale delle cellule neoplastiche;

c)      MALT-Linfoma High-grade con componente Low-grade, in cui si repertano larghi clusters, costituiti ognuno da oltre 20 cellule e/o una componente blastica diffusa oltre il 10% - sporadiche lesioni linfoepiteliali possono ancora essere presenti;

d)     Linfoma High-grade senza componente Low-grade, la cui sola componente sia quindi rappresentata da quella blastica diffusa (grandi cellule), in assenza di strutture MALT e di lesioni linfoepiteliali.

   Come e se quest'ultima entità possa ancora definirsi un Linfoma MALT ed essere di conseguenza classificata come tale è proprio il problema che comunque rimane aperto.

  La classificazione anatomo-patologica, tuttavia, pur con le sue molte limitazioni, dovute principalmente al fatto di valutare un singolo aspetto del problema (e spesso, per giunta su campionatura!) rimane un fattore cardine per quanto riguarda l'aspetto prognostico del problema.

   Variabili multiple oltre alla definizione anatomo-patologica vanno così prese in esame per poter giungere ad un giudizio prognostico complessivamente adeguato ad ogni singola situazione clinica.

   I principali fattori prognostici possono pertanto considerarsi l'età, lo stadio della malattia, lo status Helicobacter pylori, la risposta o meno alla terapia e la durata della remissione clinica dopo trattamento.

   Relativamente all'età, è rilevabile dai dati epidemiologici che il Linfoma gastrico, anche se può presentarsi ad ogni età, colpisce prevalentemente Individui sopra i 50 anni, con un picco nella 7^ decade e che il rapporto maschi:femmine è di circa 1.7:1. Ma pur essendo documentato che i responders al trattamento siano compresi nelle fasce di età più giovane, gli aspetti c.d. "demografici" non rappresentano un fattore predittivo "forte" per quanto concerne la prognosi.

   La stadiazione è invece un aspetto marcatamente discriminante nei confronti dell'outcome clinico.

Quella correntemente in uso è la stadiazione proposta da Ann Arbor e successivamente e più volte modificata da Musshoff.  Allo stadio E I 1 la neoplasia è confinata alla mucosa +/- sottomucosa, a quello E I 2 l'infiltrazione raggiunge  la muscolare e/o la (sub) sierosa, a quello E II infiltra i linfonodi sottodiaframmatici (E II 1 à linfonodi regionali ; E II 2 à linfonodi extraregionali). Nel 1994 sono stati riunificati gli stadi E III (linfonodi sotto e sopra il diaframma) ed E IV (localizzazione in organi extraintestinali), e considerati entrambi come malattia "largamente disseminata".

   Le modalità della determinazione dello stadio sono recentissimamente state enfatizzate da Rusconé-Fourmestraux e Coll. che hanno evidenziato come l'accurato impiego dell'ecoendoscopia (EUS) sia non solo in grado di valutare con sensibilità superiore alla stessa TC profondità e limiti dell'infiltrazione locale, ma di evidenziare l'avvenuto interessamento linfonodale loco-regionale, ponendo così contestualmente (Sackmann e Coll.) le basi per "predire" con sufficiente attendibilità risposte cliniche positive a trattamenti terapeutici meno o maggiormente aggressivi (nell'ordine: terapia eradicante l'Helicobacter pylori, chemio-radioterapia, chirurgia, etc).

   Per le implicazioni fisiopatologiche già ricordate è di assoluta importanza stabilire lo status Helicobacter pylori poiché la stragrande maggioranza dei Linfomi gastrici, si correla positivamente a gastrite H.pylori positiva. Anche quando le metodiche istologiche, di Test perendoscopici rapidi all'ureasi, del Breath-test risultassero negative, è molto utile ricorrere alla sierologia, che potrebbe evidenziare una pregressa infezione anche in attuale assenza del batterio dai siti colonizzati.

   L'eventuale eradicazione è infatti di importanza cruciale oltre che per il trattamento definitivo di forme Low-grade ancora responsive alla sola terapia eradicante (particolarmente numerosi ed univoci i report in Letteratura), anche in caso di resezione chirurgica e/o in caso di trattamento di Linfoma High-grade, sia perché il Linfoma gastrico è sempre multi focale, sia perché a partire da zone residue Low-grade potrebbe "ripartire" il driving dell'Helicobacter pylori mediato da T-cellule ad esso correlate.

   La valutazione del Pz. mediante follow-up è, infine, l'ultimo dei fattori che in modo discriminante può modificare la prognosi ed i dati fin qui apparsi in letteratura riguardano prevalentemente il trattamento con sola terapia eradicante dei Linfomi-Malt gastrici low-grade. E' infatti di cruciale importanza stabilire se, quando e come il Pz abbia risposto alla terapia eradicante praticata e se, conseguentemente, anche il Linfoma sia guarito o ci si trovi davanti a una malattia residua o ad una vera recidiva . Il tempo medio impiegato per una completa risposta del Linfoma al trattamento eradicante risulta essere di circa 12 mesi (range 3-15) e differenti valutazioni possono evidenziarsi a seconda delle metodiche impiegate nello stabirlo.  In tale ottica la metodica più attendibile è rappresentata dalla PCR (Polymerase Chain Reaction) che si negativizza per ultima (dopo l'avvenuta eradicazione dell'H. pylori ed anche dpo il riscontro di istologia negativa per linfoma con adeguata campionatura ) e che pertanto, anche se non di diffuso impiego, rimane la metodica più sensibile e specifica. In tutti i casi il follow-up, per minimizzare i falsi negativi, andrebbe eseguito con almeno un controllo bioptico per istologia classica (con campionatura topograficamente corretta riguardante tutto lo stomaco) ogni 4 mesi, nel corso dei primi due anni dopo il termine della terapia.

   Per quanto riguarda gli stadi avanzati di Linfomi a basso grado, l'eventuale coinvolgimento linfonodale (a partire dallo stadio E II 1) peggiora la prognosi (oltre a comportare un trattamento più aggressivo dal punto di vista terapeutico).

    Da un punto di vista complessivo, si può affermare che i Linfomi Malt low-grade hanno una prognosi abbastanza buona, con sopravvivenza a 5 anni in pratica del 100% allo stadio E I, che si riduce fra l' 80 ed il 90% nel successivo stadio E II, mentre per gli stadi successivi, pur trattandosi di Linfomi Low-grade, la prognosi risulta non più favorevole a causa della diffusione della malattia, che in una certa percentuale subisce oltretutto una progressione verso l'High-grade.

 I Linfomi High-grade hanno una prognosi progressivamente peggiore a seconda se sia presente (valore del'istopatologia elevato, sicuramente più dello stadio!) una maggiore, minore o nulla componente low-grade associata, anche se la prognosi stessa risulta migliore (a parità di stadio) rispetto alle omologhe forme High-grade nodali.

   Secondo i dati presenti ad oggi in letteratura, non stratificati secondo lo stadio, la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 75% nei Linfomi Malt-low grade con una componente minore di High-grade, si riduce intorno al 50% in caso di Linfoma High grade con componente Low grade minore, mentre scende sotto il 40% in caso di Linfoma High grade "puro" (ma è quest'ultimo ancora MALT-type?).

    Il recente report (Liu e Coll.) di mancata risposta alla terapia eradicante l'H.pylori  in Linfomi gastrici Malt-low grade, positivi per  t(11;18, q21;q21),  indica che gli aspetti di biologia molecolare e quindi relativi alle mutazioni genetiche saranno la strada che in futuro la clinica potrà e dovrà percorrere. Già adesso, alcune alterazioni citogenetiche e molecolari, non presenti negli omologhi nodali, sembrano specifiche dei Linfomi-Malt: traslocazione t(11;18), (q21;q21), l'espressione dei geni API2 (Apoptosis inhibitor gene 2 sul cromosoma 11) e MLT (MALT lymphoma translocation gene sul cromosoma 18), l' overespressione del gene bcl10 nucleare, etc.

    La comprensione definitiva dell'esatta sequenza temporale e del corrispettivo fenotipico-clinico di tali mutazioni potrà quindi in futuro, uscendo dalla fase della ricerca pura ed entrando in quella della aplicazione clinica pratica, permettere di determinare con sufficiente attendibilità gli stadi di avanzamento e di aggressività della malattia, costituendo così il metro su cui dosare l' "aggressività"  terapeutica ed al quale riferire nello stesso tempo una  prognosi più circostanziata.

A cura di: Unità di Chirurgia Endoscopica - Ospedale Piemonte - Messina

© 2001